SOUTENANCE DE THESE
8/06/2015
LOPEZ KOLKOVSKY Alfredo Liubomir 08/06/15 CEA SACLAY BAT 147 à 14h15

SUJET : Spectroscopique RMN du 1H et 31P pour l'étude du métabolisme cérébral à très haut champ magnétique du rongeur à l'homme.

Thèse préparée au laboratoire : DSV / I2BM / Neurospin / Unité d'Imagerie RMN et de Spectroscopie  (UNIRS)
Sous la direction de: M. Cyril POUPON
Son directeur de recherche : M. Gilles BLOCH.
SOUTENANCE DE THESE AYANT POUR JURY :
(indiquer les noms par ordre alphabétique) 
BLOCH Gilles
BOUMEZBEUR Fawzi
MARJANSKA Malgorzata
POIRIER-QUINOT Marie
RATINEY Hélène
VIOLA Angèle
 
RESUME 
La Spectroscopie RMN (SRMN) in vivo du 1H et du 31P permet de détecter et mesurer de façon non-invasive la concentration de composés biologiques pertinents pour l’étude du métabolisme énérgétique (phosphocreatine, ATP), la neurotransmission (glutamate, GABA), les densités neuronale (N-acetyl-aspartate) et gliale (myo-inositol) ou le métabolisme membranaire (phospho-choline, glycero-phospho-choline). Ainsi l’analyse des profils biochimiques permet d’étudier longitudinalement l’évolution de la physiologie cérébrale en conditions pathologiques ou normales. Par ailleurs, à ultra-haut champ magnétique, la SRMN bénéficie d’une sensibilité et d’une résolution spectrale accrues maximisant l’information métabolique exploitable.
Au cours de cette thèse, nous nous sommes surtout intéressés à l’étude du viellissement cérébral normal. Une étude longitudinale en 1H et 31P a été menée in vivo à 17.2 Tesla afin de suivre les altérations métaboliques chez deux cohortes des 6 rats Dark Agouti à 1 mois et 8 mois d’âge. Les concentrations ainsi que les temps de relaxation T1 et T2 de plus de 20 métabolites ont été mesurés de l’âge de 1 à 22 mois. Nous avons notamment observé une augmentation des concentrations de myo-inositol et des macromolecules dans le caudate putamen, thalamus et une region composé de cortex, corps calloux et hypoccampe. Une augmentation progressive de glutamine et choline a été aussi observé dans cette région, ce qui est en accord avec une neuro-inflammation progressive du tissu cérébral au cours du veillissement. Une réduction du NAA, glutamate et aspartate dans le cortex cingulaire indique aussi une atteint cérébrale mineure. Additionnelment, une réduction des temps T2 pour du NAA, choline et des macromolecules a été observé, cohérente avec une altération du milieu cellulaire et une accumulation de fer dans les tissus avec l’age. Etonnamment, nous avons observé une augmentation significative des T1 de nombreux métabolites avec le nombre d’examens RMN. Cette augmentation inattendue pourrait etre liée à un effet cumulatif des champs d’excitation radiofréquences intenses appliqués au cours de cette étude.
Un deuxième axe de travail pendant cette thèse a été la mise en place des outils méthodologiques nécessaires à la réalisation d‘étude en SRMN du 1H et du 31P à 7 Tesla chez l’homme. Des séquences d’imagerie spectroscopique 2D ont été developpées pour cartographier les métabolites 31P et 1H par sélection d’une seule coupe ou d’un voxel par écho-stimulé, respectivement. Le schema de suppression d’eau à aussi été optimizé pour son application à 7 T. Aussi des modes d’excitation et de saturation du signal exterieur (OVS) en « anneau » ont été implementés pour l’imagerie spectrocopique 1H en transmission parallèle par l’optimisation de configurations de B1-shimming statique. Cette approche permet d’homogeneiser les champs d’excitation et de saturation tout en réduisant le dépôt d’energie chez le sujet par rapport à un mode classique de transmission monocanal en polarisation circulaire (CP). Des expériences in vitro ont été ménées pour démontrer leur faisabilité. Enfin, un module de saturation BISTRO a été implementé pour l’acquisition de données in vivo en mode CP. L’efficacité du BISTRO a été évaluée et devrait permettre la réalisation d’experience de transfert de saturation en SRMN 31P afin d’étudier le métabolisme énergétique chez le sujet sains agés ou atteints d’une pathologie neurodégénérative. 
 
 
 
ABSTRACT
1H and 31P NMR spectroscopy allows to non-invasively detect and measure the concentrations of biologically relevant compounds in vivo associated to metabolic processes such as neurotransmission (glutamate, GABA), neuronal and glial density (N-acetyl-aspartate, myo-inositol) and energetic metabolism (phosphocreatine, ATP) among others. Knowledge of the biochemical profile provides a mean to evaluate the metabolic state in pathological cases or in evolving physiological conditions, such as aging. The neural basis of age-related cognitive dysfunction in normal brain aging remains to be elucidated and it has been shown to develop at rates which depend on the structural brain region.
At ultra-high magnetic fields, MRS benefits from an increased sensitivity and spectral resolution by an intrinsic increase of the Signal-to-Noise Ratio and higher chemical shift dispersion. To exploit these advantages, 1H and 31P longitudinal studies were carried out in vivo at 17.2 Tesla in the aging rat brain to evaluate the progressive metabolic changes within the same individuals from early adulthood (1 month old) up to a moderately senile state (22 months old) using two rat cohorts with different initial ages. 1H T1 and T2 metabolite relaxation times were measured at each exam in order to calculate absolute metabolite concentrations. 1H MRS neurochemical profiles from four regions-of-interest were studied. Progressive increases of myo-inositol and macromolecules were observed throughout the brain. In our main ROI composed of cortex, corpus callosum and hippocampus, increases of choline and glutamine levels were also observed suggesting a mild neuroinflammation. Decreases in NAA, glutamate and aspartate levels in the cingulate cortex also indicate a minor decline in neurons. T2 decreases were observed with age for total NAA, total Cho and macromolecules. Notably, unexpected effects correlated to the number of NMR examinations were observed, in particular an increase of the T1 relaxation times of a majority of metabolites.
A second axis of work during this thesis was to set up an experimental framework for MR spectroscopic imaging (MRSI) studies at 7 Tesla in the human brain. 2D MRSI pulse sequences were developed for 31P and 1H metabolite mapping using slab selection or STEAM localization respectively. Static B1-shimming configurations were implemented for homogenous excitation in the volume of interest and outer-volume suppression (OVS) “ring” modes to saturate the signal in the periphery of the head. This approach allows for reducing the energy deposition in comparison to standard OVS bands. Experiments were done in vitro showing their feasibility. The performance of standard OVS bands was also compared to a BISTRO scheme using single-channel transmit coil configuration in vivo. The demonstrated efficacy of the BISTRO saturation pulse train opens the way for its use for localization but also as a frequency-selective pre-saturation module in 31P magnetization transfer sequences and their application to the study of brain energy metabolism at very high magnetic field.